НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
болезни,
обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетич.
информации. С развитием генетики человека, в т. ч. и генетики медицинской,
выяснилась
наследственная природа MH. заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями
с неустановленной этиологией. Роль наследств, факторов подтверждается более
высокой частотой ряда заболеваний в нек-рых семьях по сравнению с населением
в целом. Изучением H. з. человека занимается преим. мед. генетика.
В основе H. з. лежат мутации - преимущественно
хромосомные и генные, соответственно чему условно говорят о хромосомных
болезнях и собственно наследственных (генных) болезнях. Мутация ведёт
к нарушению синтеза определ. полипептида (структурного белка или фермента).
В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности
организма, у больного возникают нарушения (изменения фенотипа) локального
или системного порядка. Наиболее рациональна классификация H. з. по характеру
метаболич. расстройств: нарушения обмена аминокислот (примеры: фенилпировиноградная
олигофрения, тирозиноз, алкаптонурия); нарушения обмена липидов (болезнь
Нимана - Пика, болезнь Гоше); нарушения обмена углеводов (галактоземия,
фруктозурия); нарушения минерального обмена (гепатоцеребральная дистрофия);
нарушения
билирубинового обмена (синдром Криг-лер - Нацжара, синдром Дубинина - Джонсона).
(См. также "Молекулярные болезни"·.) Однако поскольку биохимич.
механизмы большинства H. з. пока неизвестны, и, следовательно, патогенетич.
классификация ещё не может быть полной, её дополняют классификацией по
органно-системному принципу: H. з. крови (гемолитическая болезнь новорождённых,
гемоглобинопатии); эндокринной системы (адреногенитальный синдром,
диабет
сахарный); H. з. с преимуществ, поражением почек (фосфат-диабет, цистиноз);
соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахаридо-зы); нервно-мышечной
системы (прогрессирующие мышечные дистрофии) и т. д.
В зависимости от того, где локализован
патологич. (мутантный) ген - в аутосоме или в половой
хромосоме - и каковы его взаимоотношения с нормальным аллелем, т.
е. является ли мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим)
ил и рецессивной (патологич. ген подавляется нормальным), различают след.
осн. типы наследования: аутосомно-доминантный, ау-тосомно-рецессивный и
сцепленный с полом (или ограниченный полом). Тип наследования устанавливается
путём анализа родословной. При составлении последней учитываются распространение
в семье изучаемого заболевания и родств. отношения между больными. Построение
и анализ родословной составляют предмет кли-нико-генеалогич. исследования.
При заболеваниях, наследуемых по аутосомно-доминантному
типу, мутантный ген проявляется уже в гетерозиготном состоянии (см. Гетерозиготность);
больные
мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой; патологич. наследственность
прослеживается в родословной "по вертикали"; по крайней мере один из родителей
больного также болен. Родословная, характерная для аутосомно-доминантного
типа наследования, представлена на рис. 1.
По аутосомно-доминантному типу наследуются,
напр., арахнодактилия, ахондроплазия, брахидактилия, геморрагическая
телеангиэктазия Ослера, гипербилирубинемия, нейрофиброматоз Реклингаузена,
пельгеровская аномалия лейкоцитов, полидактилия, птоз наследственный,
пурпура тромбоцитопеническая идиопатическая, эктопия хрусталика
и др.
При заболеваниях, наследуемых по аутосомно-рецессивному
типу, мутантный ген проявляется лишь в гомозиготном состоянии (см. Гомозиготность);
больные
мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой; родители больных фенотипически
здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; патологич.
наследственность прослеживается в родословной семьи "по горизонтали"; вероятность
рождения больных детей возрастает в случае кровного родства родителей.
Родословная, характерная для аутосомно-рецессивного типа наследования,
представлена на рис. 2.
Если один из родителей гомозиготен
по патологич. рецессивному гену, а другой является его гетерозиготным носителем,
то в половине случаев дети могут оказаться больными, и создаётся впечатление
наследования заболевания по доминантному типу (родословная на рис. 3).
Такое явление носит название псевдодоминирования. От истинного доминирования
оно отличается тем, что больные с рецессивной мутацией в браке со здоровыми
людьми всегда будут давать здоровое потомство, а здоровые в браке с гетерозиготными
носителями с определ. частотой (25%) будут иметь больных детей. Если проследить
родословную, представленную на рис. 3, ещё в одном поколении, она может
выглядеть, напр., как на рис. 4.
Рис. 1. Наследование по аутосомно-доминантному
типу.
Рис. 2. Наследование по аутосомно-рецессивному
типу.
Рис. 3. Псевдодомини-рованне.
Рис. 4. Та же родословная, прослеженная
ещё в одном поколении.
Рис. 5. Наследование по Х-хромосомному
типу.
По аутосомно-рецессивному типу наследуются
агаммаглобулинемия, алкаптонурия, альбинизм, амавротич. идиотия,
гепато-церебральная дистрофия, дистония мышечная деформирующая, муковисцидоз,
серповидноклеточная анемия и др.
Из заболеваний, сцепленных с полом
или ограниченных полом, для клиники особое значение имеют болезни, обусловленные
рецессивными мутациями в Х-хромосоме (этот тип наследования наз. также
Х-хромосомным). Женщины с такого типа мутацией, как правило, фенотипически
здоровы, поскольку рецессивному патологич. гену противостоит у них нормальный
аллель другой Х-хромосомы. У мужчин же мутантный ген представлен в единств,
числе и определяет патологию фенотипа. При болезнях, передающихся по Х-хромосомному
типу, действие мутантного гена проявляется только у гетерогаметного пола
(т. е. у мужчин); в отягощённых семьях заболевает половина сыновей, а половина
дочерей - носители мутантного гена (кондукторы); родители клинически здоровы.
Болезнь часто обнаруживается у сыновей сестёр больного (пробанда) или у
его двоюродных братьев по материнской линии. Больной отец не передаёт дефектный
ген сыновьям. Типичная родословная представлена на рис. 5.
По Х-хромосомному типу наследуются
гемофилия А, гемофилия В, периодич. паралич, пигментный ретинит, фосфатдиабет,
цветовая слепота и др.
Перечисленные типй наследования предусматривают
гл. обр. моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако
патологич. состояние может зависеть от двух и более мутантных генов. Ряд
патологич. генов обладает сниженной пенетрантностъю. При этом присутствие
их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но недостаточно
для развития болезни. T. о., не все типы наследования болезней человека
укладываются в перечисленные схемы.
Поскольку всякий фенотип, как нормальный,
так и патологический, детерминируется не только генотипом и является
результатом взаимодействия генотипа и среды, постольку наследственной патологии
присущ значит, клинич. полиморфизм: в пределах одной нозологич. единицы
могут встречаться различные клинич. синдромы, степень тяжести заболевания
также варьирует в широких пределах. Большая вариабельность клинич. проявлений
и течения H. з. наблюдается порой даже у членов одной семьи. Для объективной
оценки соотносит, роли наследств, факторов и среды в этиологии и патогенезе
H. з. важно изучать особенности их клинич. картины и течения у однояйцевых
и разнояйцевых близнецов.
Нозологич. принадлежность H. з. устанавливается
на основе всестороннего клинического (в т. ч. клинико-генеалогиче-ского)
и лабораторного обследования. Большую диагностич. ценность имеют биохимич.,
электрофизиологич., цито-морфологич., иммунологич. и др. лабораторные методы,
часто позволяющие идентифицировать не только заболевание, но и гетерозиготное
носительство мутантного гена. Иногда диагностику облегчает плейотропный
эффект генов, т. е. множественность зависящих от них фенотипич. проявлений.
В частности, действие патологич. гена может проявиться не только в заболевании,
но и в ряде других, обычно индифферентных для организма признаков, по к-рым
в сом-нит. случаях и устанавливается присутствие гена-"виновниках
Благодаря прогрессу мед. генетики и
расширению представлений о характере наследования различных заболеваний
и влиянии факторов внеш. среды на проявляемость мутантных генов стали намного
яснее пути лечения и профилактики H. з. Осн. принципы лечения: исключение
или ограничение продуктов, превращения к-рых в организме в отсутствии необходимого
фермента приводят к патологич. состоянию; заместит, терапия дефицитным
ферментом или нормальным конечным продуктом извращённой реакции; индукция
дефицитных ферментов. Большое значение придаётся фактору своевременности
терапии, к-рую следует начинать до развития у больных выраженных нарушений.
Нек-рые биохимич. дефекты могут с возрастом частично компенсироваться.
В перспективе большие надежды возлагаются на генную инженерию, под к-рой
подразумевается направленное вмешательство в структуру и функционирование
генетич. аппарата - удаление или исправление мутантных генов, замена их
нормальными.
Важнейшей задачей мед. генетики остаётся
профилактика H. з., осуществляемая в основном через медико-генетические
консультации.
Лит.: Давиденков С. H., Наследственные
болезни нервной системы, 2 изд., M., 1932; его же, Генетика медицинская,
в кн.. Большая медицинская энциклопедия, 2 изд., т. 6, M., 1958; Справочник
по клинической генетике, под ред. Л. О. Бадаляна, M., 1971; Schreier K.,
Die angeborenen Stpffwechselanomalien, Stuttg , 1963; McKus i с k V. А.,
Mendelian inheritance in man. Bait., [1966]; The metabolic basis of inherited
disease, ed. J. B. Stanbury [a. o.l, N. Y. - [a. o.], 1972. Л. О. Бадалян.
А Б В Г Д Е Ё Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Ъ Ы Ь Э Ю Я